Tadalafil: mechanizm działania

Tadalafil jest znany przede wszystkim jako środek na dysfunkcję erekcji, ale jego farmakologia jest szersza: ten sam mechanizm wykorzystuje się do leczenia tętniczego nadciśnienia płucnego oraz objawów łagodnego przerostu prostaty. Redakcja wyjaśnia, jak tadalafil wpływa na szlak sygnałowy tlenku azotu, czym różni się od sildenafilu i jakie ograniczenia wynikają z jego mechanizmu.

Szlak sygnałowy NO–cGMP

Aby zrozumieć działanie tadalafilu, trzeba zacząć od tlenku azotu (NO). Tę gazową cząsteczkę sygnałową wytwarzają komórki śródbłonka naczyń i zakończenia nerwowe za pomocą enzymów syntaz NO. NO łatwo przenika do sąsiednich komórek mięśni gładkich i tam aktywuje enzym rozpuszczalną cyklazę guanylanową.

Cyklaza guanylanowa przekształca GTP w cykliczny guanozynomonofosforan (cGMP) — wewnątrzkomórkowy «przekaźnik». cGMP aktywuje kinazę białkową G, która obniża stężenie jonów wapnia w komórce oraz wrażliwość aparatu kurczliwego na wapń. Rezultatem jest rozluźnienie mięśni gładkich i rozszerzenie naczyń.

Sygnał cGMP nie może trwać w nieskończoność. Wyłączają go enzymy fosfodiesterazy (PDE), które rozkładają cykliczny nukleotyd do nieaktywnego 5'-GMP. Istnieje jedenaście rodzin PDE o różnej lokalizacji tkankowej i specyficzności wobec cGMP lub cAMP.

Fosfodiesteraza typu 5 (PDE-5) specyficznie rozkłada cGMP i w znacznych ilościach występuje w mięśniach gładkich ciał jamistych prącia, naczyniach płuc, pęcherza moczowego i prostaty, a także w płytkach krwi. Właśnie ten rozkład decyduje o efektach klinicznych inhibitorów PDE-5.

Jak tadalafil blokuje PDE-5

Tadalafil to kompetycyjny inhibitor PDE-5: zajmuje centrum katalityczne enzymu, gdzie zwykle wiąże się cGMP. Dopóki cząsteczka tadalafilu tam jest, enzym nie może rozkładać cGMP, a stężenie tego przekaźnika w komórce rośnie. Przegląd Francis, Busch i Corbin (2010) szczegółowo opisuje strukturalne podstawy takiego wiązania.

Kluczowy moment: tadalafil sam w sobie nie uruchamia szlaku sygnałowego. Jedynie wydłuża i wzmacnia działanie cGMP, który powstaje w odpowiedzi na uwolnienie NO. Dlatego przy dysfunkcji erekcji lek działa tylko przy obecności stymulacji seksualnej, która uruchamia uwalnianie tlenku azotu z zakończeń nerwowych.

W naczyniach płucnych ten sam mechanizm zmniejsza napięcie tętniczek i obniża płucny opór naczyniowy. Dlatego przy tętniczym nadciśnieniu płucnym inhibitory PDE-5 ułatwiają pracę prawej komory serca. W pęcherzu moczowym i prostacie rozluźnienie mięśni gładkich i, być może, poprawa ukrwienia tłumaczą zmniejszenie objawów ze strony dolnych dróg moczowych.

Ponieważ PDE-5 występuje również w naczyniach systemowych, tadalafil powoduje umiarkowane obniżenie ciśnienia tętniczego. U osób zdrowych jest ono zwykle nieznaczne, ale staje się krytycznie ważne przy połączeniu z azotanami, o czym będzie mowa niżej.

Selektywność i farmakokinetyka

Tadalafil pod względem budowy chemicznej różni się od sildenafilu i wardenafilu, które strukturalnie są podobne do cGMP. Różnica ta odbija się na selektywności. Tadalafil znacznie słabiej wpływa na PDE-6 siatkówki, dlatego zaburzenia widzenia barw («niebieski odcień»), charakterystyczne dla sildenafilu, opisywane są dla niego rzadko.

Jednocześnie tadalafil zauważalnie hamuje PDE-11, która występuje w mięśniach szkieletowych, prostacie, jądrach i innych tkankach. Z tym wiąże się, choć ostatecznie nie udowodniono, charakterystyczne dla tadalafilu skutki uboczne — ból pleców i mięśni. Zgodnie z ulotką FDA, takie objawy zwykle pojawiają się po 12–24 godzinach od przyjęcia i ustępują samoistnie.

Najbardziej znaną cechą farmakokinetyczną tadalafilu jest długi okres półtrwania, około 17,5 godziny u osób zdrowych (Forgue et al., 2006). Zapewnia to długie okno działania i stało się podstawą do codziennego schematu stosowania w niskich dawkach, zatwierdzonego przez regulatorów dla dysfunkcji erekcji i objawów łagodnego przerostu prostaty.

Metabolizm tadalafilu zachodzi głównie z udziałem enzymu CYP3A4. Silne inhibitory tego enzymu (ketokonazol, rytonawir) podnoszą stężenie leku, a induktory (ryfampicyna) — obniżają. Ważne, aby to uwzględniać przy łączeniu z innymi lekami.

Wskazania medyczne: od naczyń do prostaty

Zgodnie z instrukcjami regulatorów (FDA, EMA), tadalafil ma trzy główne wskazania. Dla każdego z nich stosuje się własne dawki i schematy, które ustala lekarz.

• Dysfunkcja erekcji— przyjmowanie w razie potrzeby lub codzienny schemat w niskiej dawce.
• Objawy łagodnego przerostu prostaty— przyjmowanie codzienne; możliwe połączenie z leczeniem dysfunkcji erekcji.
• Tętnicze nadciśnienie płucne— przyjmowanie codzienne w wyższej dawce (40 mg na dobę według danych badania PHIRST i ulotki), pod nadzorem specjalisty.

Badanie PHIRST (Galiè et al., 2009) u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym wykazało, że tadalafil w dawce 40 mg na dobę poprawiał dystans testu sześciominutowego marszu i opóźniał pogorszenie kliniczne. Stało się to podstawą do rejestracji leku dla tego wskazania.

Tadalafil badano również w innych stanach. W szczególności, na tle hipotezy o zaburzeniu sygnalizacji NO w mięśniach w dystrofii mięśniowej Duchenne'a przeprowadzono randomizowane badanie III fazy, jednak nie wykazało ono spowolnienia progresji choroby (Victor et al., 2017). To dobry przykład tego, że przekonujący mechanizm nie gwarantuje skuteczności klinicznej.

W środowisku sportowym tadalafil bywa omawiany jako środek na «lepszy pamping» czy wytrzymałość. Nie ma przekonujących dowodów na poprawę wyników u zdrowych sportowców. Inhibitory PDE-5 nie znajdują się na Liście Zabronionej WADA, ale nie czyni to ich bezpiecznymi do samodzielnego stosowania.

Ograniczenia wynikające z mechanizmu

Najważniejsze przeciwwskazanie to jednoczesne przyjmowanie azotanów (nitrogliceryna, diazotan izosorbidu i in.) i donorów NO, w tym «poppersów» na bazie azotynów alkilowych. Azotany zwiększają tworzenie cGMP, a tadalafil blokuje jego rozkład. Razem może to spowodować gwałtowny i niebezpieczny spadek ciśnienia tętniczego. Ze względu na długi okres półtrwania interwał bezpieczeństwa po przyjęciu tadalafilu wynosi co najmniej 48 godzin, zgodnie z ulotką.

Z tego samego powodu przeciwwskazane jest łączenie ze stymulatorami rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej, takimi jak riocyguat. Ostrożność jest potrzebna przy łączeniu z alfa-adrenolitykami i lekami przeciwnadciśnieniowymi, które również obniżają ciśnienie.

Długie okno działania ma też drugą stronę: skutki uboczne i interakcje mogą utrzymywać się dłużej niż w przypadku krótko działających analogów. Do typowych reakcji niepożądanych należą ból głowy, niestrawność, uderzenia gorąca, zatkany nos, ból pleców i mięśni. Rzadkie, ale poważne to priapizm (erekcja powyżej 4 godzin), nagła utrata wzroku lub słuchu; wymagają one pomocy w trybie pilnym.

Wreszcie, dysfunkcja erekcji często jest wczesnym przejawem chorób sercowo-naczyniowych, cukrzycy czy zaburzeń hormonalnych. Samodzielne przyjmowanie tadalafilu może maskować te stany. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia niezbędna jest konsultacja z lekarzem i ocena ryzyka sercowo-naczyniowego.

Wnioski redakcji

Tadalafil to selektywny inhibitor PDE-5, który wzmacnia naturalny sygnał tlenku azotu, blokując rozkład cGMP w mięśniach gładkich naczyń i narządów miednicy mniejszej.

Jego cechy wyróżniające to długi okres półtrwania, niezależność wchłaniania od pokarmu, słaby wpływ na PDE-6 i wyraźny — na PDE-11, co tłumaczy charakterystyczny profil skutków ubocznych.

Mechanizm działania decyduje zarówno o wskazaniach medycznych, jak i o głównych ograniczeniach: połączenie z azotanami i donorami NO jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko ciężkiej hipotensji.

Radzimy również przeczytać nasze materiały o skutkach ubocznych i przeciwwskazaniach tadalafilu, jego interakcjach z innymi lekami oraz porównaniu inhibitorów PDE-5.

Bibliografia

1. Francis SH, Busch JL, Corbin JD. cGMP-dependent protein kinases and cGMP phosphodiesterases in nitric oxide and cGMP action. Pharmacol Rev. 2010;62(3):525–563.
2. Forgue ST, Patterson BE, Bedding AW, et al. Tadalafil pharmacokinetics in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol. 2006;61(3):280–288.
3. Galiè N, Brundage BH, Ghofrani HA, et al. Tadalafil therapy for pulmonary arterial hypertension. Circulation. 2009;119(22):2894–2903.
4. Victor RG, Sweeney HL, Finkel R, et al. A phase 3 randomized placebo-controlled trial of tadalafil for Duchenne muscular dystrophy. Neurology. 2017;89(17):1811–1820.
5. U.S. Food and Drug Administration. CIALIS (tadalafil) tablets: Prescribing Information. Eli Lilly and Company.
6. European Medicines Agency. Cialis: Summary of Product Characteristics.
7. World Anti-Doping Agency. Prohibited List. Montreal: WADA; чинна редакція.